Сюжет рассказывает о новых приключениях Тома и Джерри — непримиримых соперников, которые не способны ужиться под одной крышей. Помимо классических историй в современной городской среде, дуэт кота и мыши перемещается по разным временным эпохам и уголкам планеты. Среди повторяющихся сюжетов: Том и Джерри проживают в волшебном особняке ведьм Хильди и Бити, управляют собственным детективным агентством, оказываются в мистическом антураже Трансильвании, сталкиваются друг с другом в научном комплексе доктора Бигби и даже становятся героями сказок.