После укуса генетически модифицированного паука скромный старшеклассник Питер Паркер обрел невероятные сверхспособности, которые он использует для борьбы с преступностью в родном Нью-Йорке. Недавно он вместе с лучшими друзьями Мэри Джейн Уотсон и Гарри Озборном поступил в престижный университет Эмпайр Стейт, из-за чего вынужден совмещать студенческую жизнь с обязанностями Человека-паука. После победы над Зеленым гоблином Питеру приходится столкнуться с рядом других злодеев, такими как Серебряный Соболь, Крейвен-охотник, Электро, Ящер и Кингпин.