Сюжет мелодраматичной аниме-комедии «Сестры Минами» вращается возле обычных будней трёх японских школьниц-сестёр — старшей, рассудительной и заботливой Харуки, средней Каны — ленивой и невыносимой девчонки и хитрой младшенькой Чияки, которая безумно любит старшую и готова с ней обниматься бесконечно. У каждой из девиц своя комната, но красотки весьма дружны и каждая готова оказать поддержку своей сестрёнке когда угодно. Но случаются моменты, в каковые Чияки готова буквально утопить Кану, но это, обычно не всерьёз. Ежедневно сестрицы посещают учебное учреждение, поддерживая взаимоотношения с товарищами, взаимодействуют между собой, занимаются приготовлением пищи и просматриванием телесериалов. Юным героиням, как и прочим школьникам-подросткам, приходится постоянно иметь дело с различными нелепыми недоразумениями и сюрпризами, среди которых: опоздания, первые анонимные записки с любовными признаниями в ящичках для сменной обувки, розыгрыши одноклассников, несуразные прозвища, нелепые соревнования с однокашниками и многое другого, что наполняет повседневность обыкновенного школьника. Каждая серия является коротенькой историей из будней жизни неугомонных героинь.