Криминальный гений Мегамозг, прилетевший на Землю с другой планеты, неожиданно для самого себя становится героем и новым защитником Метро-Сити. Некоторое время спустя его старая команда суперзлодеев под названием Синдикат Рока сбегает из тюрьмы и хочет во всем разобраться. Опасаясь за свою жизнь, Мегамозг делает вид, что лишь притворяется добрым героем и в действительности замыслил запустить Метро-Сити на Луну. Осознавая, что в одиночку победить могущественных злодеев не удастся, он заручается помощью репортера новостей Роксаны Ричи, рыбки-прислужника Ол'Чама и храброй девочки-фанатки Кэйко Мориты.