Провалив собеседование на вступление в команду Мстителей и расставшись со своей девушкой Ванессой, Уэйд Уилсон ведет спокойную и предсказуемую жизнь, работая продавцом подержанных автомобилей. Поскольку его вселенная оказывается под угрозой из-за смерти «ключевого субъекта» Логана, Уэйд вынужден вновь надеть свой костюм и вернуться к супергеройскому ремеслу. Дэдпул начинает путешествовать по мультивселенной, чтобы разыскать подходящую версию Росомахи и с помощью него спасти родной мир. В ходе своих совместных злоключений двое сталкиваются с могущественным врагом в лице Кассандры Нова — сестры-близнеца Чарльза Ксавьера.