События разворачиваются спустя полгода после того, как легендарный лондонский сыщик Шерлок Холмс трагически погиб вместе со злобным профессором Джеймсом Мориарти в реке у водопада в Швейцарии. Чудом выживший Джон Ватсон, получивший от своего друга внушительное наследство, перебирается в Питтсбург, где берется возглавить клинику для лечения пациентов с наиболее редкими и необычными заболеваниями. В ходе своей медицинской практики Ватсон неоднократно сталкивается со своим детективным прошлым и находит доказательства того, что Мориарти может быть все еще жив.